故事中的主角原本就是日本最知名的天才陰陽師：玖峨晴嘉，他一生認真地以他的咒力保護百姓，將數百隻四處為惡作亂的的妖怪封印入結界之中。獲得百姓崇拜與敬愛的晴嘉，最終卻因為功高震主與受人忌妒等種種原因遭人暗算，臨死之際，他憑藉最後一點意識，使出自己開發的秘術轉生到充滿魔法的異世界裡，成為一個完全不具備魔法能力的普通少年：賽卡，但是他轉生帶來的咒力與被封印的妖怪們也被他原封不動地帶到這個異世界來，儘管他只想過一個「不起眼、聰明又帶點狡猾且幸福的異世界人生」，但與他一同轉世到魔法世界來的強大咒力是否會能夠不被看穿？他帶來的妖怪將對這個魔法世界造成什麼樣的影響，他的存在對這個魔法世界中的人們是福還是禍？一切都將隨著劇情演進一步步地揭曉...

在《最強陰陽師的異世界轉生記》這部作品中，由經常聲演美少女的花守由美里獲得反串轉世的男主角：賽卡，她去年才以《電影版 搖曳露營△》中的女主角：各務原撫子獲得觀眾熱烈好評，雖然對她來說，為少年配音不是第一次的經驗，但飾演一個城府深不見底的「腹黑」少年卻是極為罕見的經驗，連她自己都忍不住跟經紀人確認了好幾回，花守由美里表示：「我不知道導演為什麼在眾多優秀的男聲優名單中選擇了我，但當時我就是對東方的咒術、妖怪、陰陽師如果進入西方的異世界，遇見了魔法、魔獸與勇者會碰撞出什麼樣的火花感到無比好奇，才硬著頭皮向導演應徵這個角色，但無論如何，作者撰寫召喚妖怪時的咒語寫得很有權威與儀式感，連我自己唸完咒語台詞都覺得超酷，也希望大家會喜歡。」